ENTREVISTA A HUDA ZOGHBI, MD

Rett Syndrome Research Trust es organización sin fines de lucro dedicada al desarrollo de tratamientos y cura del Síndrome de Rett (SR) y trastornos relacionados con MECP2. En su blog han publicado una entrevista a Huda Zoghbi, quien descubrió en 1999 la mutación en MECP2 causante del SR.

Aquí estan traducidas algunas de las preguntas realizadas en la entrevista. Si quieres ver su versión completa en inglés puedes ingresar a www.rettsyndrome.wordpress.com

* Su laboratorio ha realizado contribuciones claves en el comprensión del Síndrome de Rett desde el descubrimiento del gen. Por favor elabore una de esas contribuciones.

Nuestro laboratorio ha trabajado para entender una variedad de cosas. Pueden ser más o menos clasificadas en cuatro áreas: investigación clínica mediante el estudio de pacientes; generación y caracterización de ratones modelos; probando los mecanismos patogénicos de la enfermedad, y enlazando las características del Síndrome de Rett a los subtipos neuronales específicos y los cambios de expresión genéticos.

Más específicamente hemos estudiado, por ejemplo, como las diferentes mutaciones han afectado la severidad de la enfermedad. Hemos analizado el rol de la inactivación del cromosoma X y determinado que aún un porcentaje pequeño de células que expresan este defecto pueden causar síntomas. Hemos hecho animales modelos y se han caracterizado extensivamente de forma tal que podemos detectar síntomas de autismo y ansiedad. Hemos estudiado el fenómeno de plasticidad sinaptica

Tal vez el descubrimiento mas grave ha ocurrido cuando nos enteramos que la duplicación de la proteína causa un desorden progresivo. Esto nos conduce a los pacientes y el síndrome de MECP2 duplicado. Ahora sabemos que tanto la duplicación así como la pérdida de la proteína es perjudicial para el cerebro. Tener animales modelos nos ha permitido descubrir algunos de los mecanismos que contribuyen a la enfermedad y nos ha dado conocimiento de la fisiología y los defectos neuroanatómicos.

La conclusión de que tanto la pérdida como la ganancia de esta proteína causa cambio synaptico muy temprano en los puntos a un componente de desarrollo. // Tener ratones modelos nos permite descubrir cambios en la expresión del gen como resultado de la ausencia de esta proteína. El hallazgo de que el nivel de muchos genes estan alterados en un ratón de Rett y que muchos de ellos se encuentran en el hipotálamo fue una gran sorpresa.

* En su opinión ¿cuales son las areas mas prometedoras para futuras estrategias de tratamiento?

Dado que los objetivos de los genes de MeCP2 son muchos, creo que es poco probable que podamos utilizarlos individualmente como objetivos terapéuticos. Un escenario más atractivo es explorar otras proteínas en conexión con MeCP2. Apuntando a esas proteínas con agentes farmacológicos puede suministrar beneficios terapéuticos

Genes que modifican los efectos de otros genes (modifier genes) también son un enfoque atractivo. Sabemos por la clínica que hay pacientes con mutación clásica de MECP2 y patrones normales de inactivación de X que no tienen Síndrome de Rett. De hecho, yo tengo una paciente de ocho años que habla y entiende tres idiomas. Es probable que otras mutaciones en otros genes protegen a este niño de desarrollar Rett. //

* ¿Actualmente en que se esta concentrado su laboratorio?

Estamos estudiando la función de MeCP2 en neuronas seleccionadas para descubrir características que pueden estar ocultas si miramos la totalidad del cerebro. Por ejemplo, un estudio reciente nos mostró que MECP2 en el hipotálamo es fundamental para hacer frente a situaciones sociales nuevas, para regulación de la conducta de la alimentación y para responder al stress. Teniendo este conocimiento nos permite comenzar experimentos con drogas en ratones para comprobar terapias que esperanzadamente puedan mejorar algunos de los síntomas y llevar alivio a los pacientes y sus familias. Usaremos este enfoque para eliminar el Mecp2 en otras partes del cerebro.

* ¿Puede explicar Ud. cuales son las características clínicas que el Rett y el autismo comparten? En que se diferencian?

Ambos desórdenes están caracterizados por pérdida del lenguaje, estereotipias, problemas relacionados con la interacción social. Con la edad las niñas con Rett mejoran su interacción social pero continúan comprometidas las estereotipias y la ausencia de habilidades del lenguaje. Hay un subtipo de niñas que nunca pierden el contacto visual. No hay ninguna duda que cuando el Rett se manifiesta hay un cambio en el comportamiento social que es muy evocador del autismo. También el tiempo en que la regresión posnatal se activa es similar en ambos trastornos, por lo general alrededor de los 18 meses de edad. Otros síntomas comunes incluyen problemas gastrointestinales y convulsiones.

La más evidente diferencia es la severidad de los desafíos físicos que muchas chicas con Síndrome de Rett sufren, que no se ven en el autismo. También, mientras las niñas con Rett crecen vemos más compromiso social con el medio que las rodea de lo que suele verse en el autismo.

* ¿Como se relacionan desde una perspectiva molecular?

Sabemos que desde una perspectiva molecular el autismo y el Rett estan definitivamente relacionados. Tenemos pacientes que tienen diagnóstico de autismo clásico (estos no son pacientes con Rett ni son Rett atípicos) que tienen mutaciones en el gen MECP2. De hecho, mutaciones en MECP2 son el 1 - 3% de todos los casos de autismo.

* Actualmente, el Síndrome de Rett esta clasificado como un desorden del espectro autista. No todos estan de acuerdo con esta clasificación. ¿Cual es su opinión?

Esta es una cuestión complicada pero es imperativo que manejemos esta situación cuidadosamente. Algunas personas creen que tener una causa genéticamente conocida debe ser razón suficiente para reclasificar un trastorno. Para el caso del Rett y el autismo es más complicado. Hay pacientes con autismo clásico que no tienen características de Rett pero tienen mutaciones MECP2. Ellos tiene solo un diagnóstico: autismo. No se puede desclasificar inexpresivamente el Rett y trastornos de MECP2 del espectro de lo trastornos autistas. Como mínimo deben incluirse los trastornos del espectro de MECP2 bajo el paraguas de los trastornos del espectro autista.

El argumento de que debido a que el defecto genético se conoce tenemos que eliminar el Rett tampoco es un buen argumento. En 10 años vamos a conocer más y más genes causantes del autismo. Cientos de genes se identificarán como causa de autismo - ¿todos esos pacientes serán retirados de la clasificación de los trastornos del espectro autista? ¿Donde serán ellos dejados?